Спустя полвека после окончания второй кампании X-COM последняя битва при Т'лет серьезно повредила биосферу Земли. В результате было предложено несколько автономных городов типа мегаполисов для обеспечения жильем человечества. Игра следует за Mega-Primus, первым из этих городов, построенным на руинах Торонто, Канада. Между тем, внеземная колония Марс эксплуатируется горнодобывающей корпорацией Elerium, Solmine, и угнетается MarSec (MARs SECurity).
Инопланетная угроза в игре представлена новой расой органических, внепространственных пришельцев, которые поначалу кажутся не имеющими отношения к пришельцам из предыдущих двух игр, хотя более поздние миссии, установленные в домашнем измерении пришельцев, показывают, что они поработили выживших сектоидов. Эти новые инопланетяне атакуют город через ворота телепортации в форме тетраэдра. Игрок должен узнать, как отправить свой самолет вместе с агентами X-COM через эти ворота, не будучи уничтоженным, и вести войну с инопланетянами. В Apocalypse 14 рас инопланетных существ, включая антроподов, мозговиков, гиперчервей, мегапаунов и микроноидов. У каждой расы есть свои сильные и слабые стороны, и некоторые расы зависят от других рас. «Жизненный цикл пришельцев» играет решающую роль в игре.
Игрок подвергается воздействию этого «жизненного цикла пришельцев» через исследования и, что более важно, через атаки пришельцев более низкого уровня во время боя по сбору образцов. В первую очередь это атака вооруженного инопланетянина Мозгососа, который атакует людей после приземления из гранатомета, используемого инопланетными пехотинцами. Brain-Sucker вылупляется и атакует ближайшего человека, прыгая ему на голову и, по-видимому, вводя ему что-то через рот, и умирает сразу после попытки.
Позже жизненный цикл принимает таинственный оборот, поскольку он не показывает связи между низшими инопланетными формами и высшими инопланетными формами. В конце концов, однако, выясняется, что лидерами вторжения являются микроноиды, раса разумных одноклеточных организмов, которые живут в кровотоке других пришельцев; Конечная цель вторжения - ввести микроноидов в кровоток важных фигур, что позволит им управлять Мегапримусом посредством псионического господства над их хозяевами. В конце концов, игроку поручено вторгнуться в родной мир пришельцев и уничтожить их сторону ворот как единственный способ остановить заражение микроноидов.
