24 июля 1998 года, когда на окраине города Раккун-Сити на Среднем Западе произошла серия причудливых убийств, S. T. A. R. S. команда назначена для расследования. После потери связи с командой Браво, команда Альфа отправляется расследовать их исчезновение. Команда Альфа обнаруживает разбившийся вертолет команды Браво и приземляется на месте, где на них внезапно нападает стая чудовищных собак, убивая одного из членов команды. После того, как пилот вертолета Alpha Team, Брэд Викерс, впадает в панику и улетает в одиночку, оставшиеся члены команды (Крис Редфилд, Джилл Валентайн, Альберт Вескер и Барри Бертон) вынуждены искать убежище в близлежащем заброшенном особняке.
В зависимости от того, каким персонажем игрок берет на себя управление, Крис или Барри отделяются от остальной команды во время погони и не добираются до особняка. На этом этапе команда решает разделиться для расследования. В ходе игры персонаж игрока может встретить нескольких членов команды Bravo, включая Энрико Марини, капитана S. T. A. R. S. Команда Браво, которая раскрывает, что один из членов команды Альфа является предателем, прежде чем его застрелил невидимый нападавший. В конце концов персонаж игрока узнает, что тайная исследовательская группа проводила серию незаконных экспериментов под руководством и контролем биомедицинской компании Umbrella Corporation. Существа, бродящие по особняку и его окрестностям, являются результатом этих экспериментов, в ходе которых персонал особняка, различные животные и насекомые подверглись воздействию очень заразного и мутагенного биологического агента, известного как Т-вирус.
В конце концов, персонаж обнаруживает секретную подземную лабораторию, в которой проводятся эксперименты Umbrella. В лаборатории игрок встречает Вескера, который показывает, что является двойным агентом, работающим на Umbrella, и планирует использовать Тирана, гигантского гуманоидного суперсолдата, чтобы убить оставшихся S. T. A. R. S. члены. Однако в последовавшей конфронтации Вескер якобы убит, а персонаж игрока побеждает Тирана. После активации системы самоуничтожения лаборатории персонаж игрока достигает вертолетной площадки и ему удается связаться с Брэдом для извлечения, после чего игрок может столкнуться с Тираном в последний раз. В игре есть несколько концовок в зависимости от действий игрока в ключевых точках в ходе игры. В лучшем финале выжившие члены команды сбегают на вертолете, когда особняк самоуничтожается. Напротив, в худшем возможном финале особняк остается нетронутым, а персонаж игрока - единственный выживший.
