События Oni происходят в 2032 году или позже. Игровой мир - это антиутопия, Земля настолько загрязнена, что мало на ней остается пригодной для жилья. Чтобы разрешить международные экономические кризисы, все страны объединились в единое целое - Всемирное коалиционное правительство. Правительство является оруэлловским, говоря населению, что на самом деле опасно токсичными регионами являются заповедники, и использует свои полицейские силы, известные как Целевая группа по технологическим преступлениям (TCTF), для подавления оппозиции. Персонаж игрока под кодовым именем Коноко (озвучивает Аманда Винн-Ли), полное имя которого позже было названо Май Хасегава, начинает игру, работая на TCTF. Вскоре она узнает, что работодатели скрывают от нее секреты ее прошлого. Она восстает против них, когда начинает поиски самопознания. Игрок узнает больше о своей семье и происхождении, сражаясь как с TCTF, так и с его злейшим врагом, столь же монолитной преступной организацией под названием Синдикат. В кульминации игры Коноко обнаруживает план Синдиката по приведению Центров атмосферной конверсии, очистных сооружений, необходимых для поддержания жизни большей части населения мира, к катастрофическим сбоям. Ей частично удается сорвать заговор, спасая часть человечества.
